ალცჰაიმერის დაავადება
მოკლე შეჯამება – დაახლოებით ყოველ 10 წამში ხდება ალცჰეიმერის დაავადების დიაგნოზის დადგენა, ეს ყველაზე გავრცელებული დემენციის ფორმაა, რომლითაც მსოფლიოში დაავადებულია 40 მილიონ ადამიანზე მეტი. მიუხედავად ამისა, დღეისათვის ჩვენ მისი მკურნალობის ეფექტიანი საშუალებები არ გვაქვს. 1901 წელს, გერმანელმა ფსიქიატრმა დრ. ალოის ალცჰეიმერმა ამ დაავადების სიმპტომები პირველად აღწერა, როცა მან შეამჩნია, რომ ერთ–ერთ პაციენტს ზედემტად უცნაური პრობლემები აწუხებდა. ეს მოიცავდა შემდეგს – ძილის პრობლემები, არეული მეხსიერება, ხასიათის მკვეთრი ცვლილებები და ზოგადი დაბნეულობის შეგრძნება.
პაციენტის გარდაცვალების შემდეგ, ალცჰეიმერმა მისი აუტოფსია ჩაატარა, რამაც საშუალება მისცა გადაემოწმებინა თავისი ვარაუდი იმის შესახებ, რომ ეს ყოველივე გამოწვეული იყო ტვინის სტრუქტურის ცვლილებებით. მან აღმოაჩინა, რომ ტვინოვან ქსოვილში ხილული ცვლილებები იყო, კერძოდ არასწორი სტრუქტურის ცილები, რომლებიც ლაქებისა და ნეიროფიბრილარული გორგლების სახით იყო წარმოდგენილი. ეს ლაქები და ნეიროფიბრილარული გროვები იწვევს ტვინის სტრუქტურის დეგენერაციულ ცვლილებებს. ლაქები თრგუნავს სიგნალების მიღებას და შესაბამისად უჯრედშორის კავშირებსაც. ნეიროფიბრილარული გროვები იქმნება ცილით, რომელსაც ეწოდება tau. ტვინის ნერვული უჯრედები შეიცავს მილოვან ქსელს, რისი საშუალებითაც ბევრ სხვა რამესთან ერთად, უჯრედისათვის საჭირო მოლეკულები მოძრაობს. ჩვეულებრივ, tau-ცილები უზრუნველყოფს იმას, რომ ეს მილები გამართულად მუშაობდეს, რათა მოხდეს გადატანილი ნივთიერების თავისუფალი ტრანსპორტი. ალცჰეიმერის დაავდების დროს კი, ხდება ამ ცილების მიერ არასწორი კონფორმაციის მიღება, რაც იწვევს ნეირონული მილების დაშლას და ხელს უშლის შიდაუჯრედულ ტრანსპორტს. ეს ყველაფერი კი საბოლოოდ უჯრედის დაღუპვას განაპირობებს.
დამღუპველი ლაქებისა და გორგლების გაჩენა თავიდან ჰიპოკაპმში იწყება, ეს უბანი მეხსიერების ჩამოყალიბებაზეა პასუხისმგებელი. ამიტომაცაა რომ ხანმოკლე მეხსიერების დარღვევა ჩვეულებრივ ალცჰეიმერის პირველად სიმპტომად ითვლება. შემდგომ ამისა, ეს ცილები ტვინის სხვა ნაწილებშიც აღწევს და ეს განაპირობებს სხვადასხვა დეგენერაციულ ცვლილებებს დაავადების შესაბამის დონეზე. მაგალითად ტვინის წინა ნაწილში "არასწორი" ცილები ლოგიკურად აზროვნებს უნარს აქვეითებს. ამის შემდეგ კი გადადიან ტვინის იმ ნაწილში, რომელიც ემოციებს აკონტროლებს და იწვევს მერყევი ხასიათს. ტვინის ზემო ნაწილის დაზიანებით კი ვიღებთ პარანოიასა და ჰალუცინაციებს. ბოლოს, როცა მიაღწევენ ტვინის უკანა ნაწილს, ლაქები და გორგლები განაპირობებს მეხსიერების ყველაზე ღრმა ნაწილის მოშლას, ანუ უტევს ხანგრძლივ მეხსიერებას.
ალცჰეიმერის დაავადება ასაკობრივი დაავადებაა და ნეროდეგენერაციული დაავადებების რიგს მიეკუთვნება, დღესდღეობით განუკურნებელია. ხშირად არასწორად მოიხსენიებენ როგორც სკლეროზს, როცა სინამდვილეში სკლეროზი და ალცჰეიმერის დაავადება განსხვავდება. ალცჰეიმერის დაავადება ყველას უნდა აღელვებდეს, რადგან ეს დაავადება საყოველთაო ხასიათისაა და ნებისმიერი მოხუცის გარდაუვალი ხვედრია, უბრალოდ ადამიანები ხშირად კვდებიან იქამდე, ვიდრე ეს დაავადება განვითარდება. დაავადების ძირითადი ნიშანია დემენცია, მეხსიერების დაკარგვა და ინტელექტუალური დარღვევები, ვინაიდან დაავადებას სინაფსური დისფუნქცია ახასიათებს. როგორც ყველა ტიპის დემენცია, ალცეიმერიც ტვინოვანი უჯრედების კვდომითაა განპირობებული, რაც იმას ნიშნავს რომ ეს პროცესი პროგრესულ ხასიათს ატარებს და დროთა განმავლობაში უარესდება. ტვინის საერთო ზომა კი მცირდება. ცოცხალი დაავადებული ადამიანის ტვინის გამოკვლევა შეუძლებელია, მაგრამ გაკვეთის შემდეგ რამოდენიმე დეტალი იკვეთება.
დღესდღეოით ზუსტი პასუხი დაავადების წარმოქმნის შესახებ არ არსებობს, განიხილავენ ორ მოსაზრებას, ესენია - ამილოიდური და tau-ჰიპოთეზა. 1995 წელს მე-14 ქრომოსომიდან გამოიყო გენი - პრესენილინი, რომელიც სავარაუდოდ ამ დაავადების გენეტიკური გადამტანია.
დაავადების სურათს ქმნის რიგი ბიოქიმიური და მორფოლოგიური დარღვევები, მაგალითად ბიოქიმიურ დარღვევებს მიეკუთვნება ტვინის ქერქისა და ჰიპოკამპის ქოლინერგული სტრუქტურების დაზიანება, რაც მიმდინარეობს ფერმენტ ქოლინაცეტილტრანსფერაზას აქტივობის დაქვეითების ფონზე. მორფოლოგიურად პაციენტებს ტვინის ქერქსა და ჰიპოკამპში ნეიროდეგენერაციული დარღვევები აღენიშნებათ. პირველ რიგში, უჯრედგარე ცილების გროვების ჩამოყალიბება, ეს ამილოიდური ლაქებია. უჯრედგარე ცილების გროვების გარდა, ასევე ყალიბდება უჯრედშიდა ცილოვანი გროვებიც - ნეიროფიბრილაური გორგლები, რომლებიც წარმოადგენს დაწყვილებულ სპირალურ ფილამენტებს, რომლებიც წარმოიქმნება მიკრომილაკებთან ასოცირებეული tau-ცილის ჰიპერფოსფორილირებით. თავის ტვინის ქერქში აღსანიშნავია ნეირონებისა და სინაფსური კავშირების შემცირებაც.
tau-ჰიპოთეზის მიხედვით, დაავადება იწყება ნეირონებში ცილოვანი გროვების გაჩენით. ზოგიერთი ცილოვანი მოლეკულ იღებს განსხვავებულ სივრცით კონფორმაციას, რის გამოც ხდება უხსნადი. ალცჰეიმერის დაავადების დროს ასეთი ცილაა β ამილოიდის წინამორბედი - APP. ნორმაში ფერმენტი α-სეკრეტაზა აცალკევებს ცილა ამილოიდიდან ფრაგმენტს, რომელიც ნორმალურ შემთხვევაში მონაწილეობს სხვადასხვა სახის ნეირონულ პროცესებში. დაავადების დროს, გამოცალკევება ხდება β და γ-სეკრეტაზებით და წარმოქმნილი ფრაგმენტი იწყებს ნეირონის გარშემო დაგროვებას. ამილოიდების პროდუქტები იწვევს tau-ცილის ფოსფორილირების ინდუქციას, რომლის ძაფები უკავშირდება ერთმანეთს და ნეირონის შიგნით წარმოქმნის ნეიროფიბრილარულ ცილებს, რაც იწვევს ნეირონეის სატრანსპორტო სისტემის მოშლას.
აღმოჩნდა, რომ ამილოიდურ ლაქებში აგრეგირებული და ფიბრილარული β-ამილოიდების ფორმების არსებობა კოგნიტური ფუნქციის კლებასთან კავშირში არ არის, ხსნადი ფორმა კი ტოქსიკურობით გამოირჩევა და პირველად სიმპტომებთანაც კორელაციაშია. β– ამილოდი წარმოიქმნება ტრანსმემბრანული ცილა APP-დან (Amyloid Precursor Protein) ორი პროტეოლიზის შედეგად. ის შეიცავს 700–მდე ამინომჟავურ ნაშთს, რომლის N-ბოლო უჯრედგარე არეშია, ხოლო C-ბოლო უჯრედშიგნით. ვირთაგვებში, რომელთა თავის ტვინში არ შეინიშნება β–A აგრეგატები, ამინომჟავების თანმიმდევრობა β-APP–ს უბანში, რომელიც შეესაბამება β-A პეპტიდს, განსხვავდება ადამიანის β–A–ს პეპტიდისგან სამი ამინომჟავით. აქ β–A მოლეკულაში ჰისტიდინის არგინინით შეცვლა უკარგავს β–A–ს თუთიის იონების დაკავშირების უნარს, რაც აუცილებელია პეპტიდის მოლეკულის აგრეგაციისთვისა და ფიბრილების წარმოქმნისთვის.
დაავადების დროს β-A–ს ცვლა ირღვევა, რის გამოც პროტეოლიზური დაშლისას მოლეკულის შუა ნაწილიდან წარმოიქმნება 42–ამინომჟავიანი პეპტიდი – β–ამილოიდი. თავიდან APP იშლება ასპარტატული აქტივობის მქონე პროტეაზით – β–სეკრეტაზით. დაშლის შემდეგ წარმოიქმნება APP–ცილის თავისუფალი N-ბოლო და ჰიდროფობური ტრანსმემბრანული დომენი. მეორე პროტეოლიზის შედეგად ხდება ტრანსმემბრანული დომენიდან β–A-ს გათავისუფლება, რომელიც ხორციელდება γ–სეკრეტაზით. ფერმენტული აქტივობისათვის აუცილებელია, რომ γ–სეკრატაზასთან ასოცირებული იყოს პრესენილინი. ამას გარდა γ–სეკრატაზას აქტივობის გამოსავლენად აუცილებელია სხვა აქტიური ცილოვანი მოლეკულებიც – ნიკასტრინი, Aph-2 და Pen-2. ამ ცილების ექსპრესია ზრდის γ–სეკრატაზულ აქტივობას.
APP-ს მეტაბოლიზმი ხორციელდება ან არაამილოიდოგენური გზით ანუ α–სეკრეტაზის მოქმედებით ან ამილოიდოგენური გზით, ტოქსიკური β- და γ–სეკრეტაზებით. α–სეკრეტაზა გახლეჩს APP–ს და ასე იცავს უჯრედებს β-A–ს წარმოქმნისგან.
სპეციფიკური ფერმენტებით განხორციელებული პროტელიზის შედეგად APP იშლება და წარმოიქმნება ბიოლოგიურად აქტიური პროდუქტი. ხსნადი ფრაგმენტები sAPPα და sAPPβ, რომელიც წარმოიქმნება α- ან β სეკრეტაზას მოქმედებით, მნიშვნელოვან როლს თამაშობს ნერვული უჯრედების პრლიფერაციასა და განვითარებაში. მაგალითად sAPPα–ს აქვს დამცველობითი და ეპიდერმალური ზრდის ფუნქციები, რომელიც ასევე მონაწილეობს მეხსიერებასა და დასწავლაში. sAPPβ–საც დამცველობითი თვისებები აქვს, რომელიც წარმოადგენს γ-სეკრეტაზის სუბსტრატს, რომლის მოქმედებითაც წარმოიქმნება 42 ნაშთიანი β-A-ს ფრაგმენტები.
გარკვეული ფერმენტები ტვინს იცავს β-A–ს დაგროვებისგან, ამილოიდმადეგრადირებელი ფერმენტების აქტივობის დაქვეითებას მოყვება β–APP–ს დაგროვება და ალცჰეიმერის დააავდების განვითარება. ფიზიოლოგიურ პირობებში ტვინის ქსოვილში β–A–ს დეგრადაცია ენდოგენური გზებით ხორციელდება, მაგალითად ტვინის პროტეაზებით – ნეპრილიზინით, ენდოთელინ–მაკონვერტირებელი ფერმენტით, ინსულინ–მადეგრადირებელი ფერმენტით და პლაზმინით.
tau-ჰიპოთეზის მიხედვით, ეს წარმონაქმნები დააავდების გამომწვევი ძირითადი მიზეზია. რადგან პაციენტების თავის ტვინში წარმოიქმნება tau-ცილის მჭიდრო ჯაჭვები მიკროფიბრილებთან. tau-ცილა სპეციფიკური პროტეინია, რომელიც ნეირონის პერიკარიონსა და მორჩებში უკავშირდება მიკრომილაკებს და ახდენს მათ სტაბილიზაციას, რის შედეგადაც უზრუნველყოფს აქსონური ტრანსპორტის ნორმალურ მიმდინარეობას. ეს ცილა მიკრომილაკების სტაბილიზაციას ახდენს იმიტომ, რომ მის მოლეკულაში არსებობს ფოსფატების ჯგუფები. დაავადებისას აღინიშნება tau-ცილის ჰიპერფოსფორილირება, რაც არღვევს ამ ცილის ნორმალურ სტრუქტურას და ნეირონში წარმოიქმნება ჰიპერფოსფორილირებული tau-ცილის ნეიროფიბრილარული გროვები. რასაც მოსდევს მიკრომილაკების დესტაბილიზაცია და საბოლოოდ ნეირონების დაღუპვა. თუმცა, tau-ცილოვანი ნეიროფიბრილარული გორგლები მხოლოდ ალცჰეიმერის დაავადებისთვის დამახასიათებელი არ არის და გვხვდება სხვა პათოლოგიების დროსაც. საბოლოოდ დადგინდა, რომ β–ამილოიდი ასტიმულირებს tau-ცილების ჰიპერფოსფორილირებას, ფიბრილების წარმოქმნასა და ნეიროდეგენერაციულ ცვლილებებს. ფოსფორილირებული tau-ცილა კარგავს მიკრომილაკებთან დაკავშირების უნარს და მის სტაბილიზირებას ვეღარ ახდენს, მიკრომილაკები იშლება და ნეირონებში ფოსფორილირები tau-ცილების ხარჯზე, ჩნდება ნეიროფილამენტური წარმონაქმნები.
ბოლო კვლევებით ნაჩვენებია, რომ პრესენილინი მოდულირებს ენდოპლაზმური ბადის დეპოებიდან კალციუმის იონების გამოთავისუფლებას. მიუხედავად იმისა, რომ პრესენილინებში არ არის კალციუმის დამაკავშირებელი უბნები, მას მაინც შეუძლია ურთიერთქმედება კალციუმ–მგრძნობიარე ცილებთან, კალსენილინთან, სორცინინთან და კალმირინთან. კალციუმის უჯრედშიდა ჰომეოსტაზის ამ ტიპის რეგულირება არღვევს ნეირონებში გლუტამატის შთანთქმის პროცესს, რაც იმას ნიშნავს, რომ სასიგნალო კალციუმის დესტაბილიზაცია მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ნეირონების დაღუპვაში და ალცჰეიმერის დაავადების პროგრესში.
აღმოჩნდა, რომ ამილოიდურ ლაქებში აგრეგირებული და ფიბრილარული β-ამილოიდების ფორმების არსებობა კოგნიტური ფუნქციის კლებასთან კავშირში არ არის, ხსნადი ფორმა კი ტოქსიკურობით გამოირჩევა და პირველად სიმპტომებთანაც კორელაციაშია. β– ამილოდი წარმოიქმნება ტრანსმემბრანული ცილა APP-დან (Amyloid Precursor Protein) ორი პროტეოლიზის შედეგად. ის შეიცავს 700–მდე ამინომჟავურ ნაშთს, რომლის N-ბოლო უჯრედგარე არეშია, ხოლო C-ბოლო უჯრედშიგნით. ვირთაგვებში, რომელთა თავის ტვინში არ შეინიშნება β–A აგრეგატები, ამინომჟავების თანმიმდევრობა β-APP–ს უბანში, რომელიც შეესაბამება β-A პეპტიდს, განსხვავდება ადამიანის β–A–ს პეპტიდისგან სამი ამინომჟავით. აქ β–A მოლეკულაში ჰისტიდინის არგინინით შეცვლა უკარგავს β–A–ს თუთიის იონების დაკავშირების უნარს, რაც აუცილებელია პეპტიდის მოლეკულის აგრეგაციისთვისა და ფიბრილების წარმოქმნისთვის.
დაავადების დროს β-A–ს ცვლა ირღვევა, რის გამოც პროტეოლიზური დაშლისას მოლეკულის შუა ნაწილიდან წარმოიქმნება 42–ამინომჟავიანი პეპტიდი – β–ამილოიდი. თავიდან APP იშლება ასპარტატული აქტივობის მქონე პროტეაზით – β–სეკრეტაზით. დაშლის შემდეგ წარმოიქმნება APP–ცილის თავისუფალი N-ბოლო და ჰიდროფობური ტრანსმემბრანული დომენი. მეორე პროტეოლიზის შედეგად ხდება ტრანსმემბრანული დომენიდან β–A-ს გათავისუფლება, რომელიც ხორციელდება γ–სეკრეტაზით. ფერმენტული აქტივობისათვის აუცილებელია, რომ γ–სეკრატაზასთან ასოცირებული იყოს პრესენილინი. ამას გარდა γ–სეკრატაზას აქტივობის გამოსავლენად აუცილებელია სხვა აქტიური ცილოვანი მოლეკულებიც – ნიკასტრინი, Aph-2 და Pen-2. ამ ცილების ექსპრესია ზრდის γ–სეკრატაზულ აქტივობას.
APP-ს მეტაბოლიზმი ხორციელდება ან არაამილოიდოგენური გზით ანუ α–სეკრეტაზის მოქმედებით ან ამილოიდოგენური გზით, ტოქსიკური β- და γ–სეკრეტაზებით. α–სეკრეტაზა გახლეჩს APP–ს და ასე იცავს უჯრედებს β-A–ს წარმოქმნისგან.
სპეციფიკური ფერმენტებით განხორციელებული პროტელიზის შედეგად APP იშლება და წარმოიქმნება ბიოლოგიურად აქტიური პროდუქტი. ხსნადი ფრაგმენტები sAPPα და sAPPβ, რომელიც წარმოიქმნება α- ან β სეკრეტაზას მოქმედებით, მნიშვნელოვან როლს თამაშობს ნერვული უჯრედების პრლიფერაციასა და განვითარებაში. მაგალითად sAPPα–ს აქვს დამცველობითი და ეპიდერმალური ზრდის ფუნქციები, რომელიც ასევე მონაწილეობს მეხსიერებასა და დასწავლაში. sAPPβ–საც დამცველობითი თვისებები აქვს, რომელიც წარმოადგენს γ-სეკრეტაზის სუბსტრატს, რომლის მოქმედებითაც წარმოიქმნება 42 ნაშთიანი β-A-ს ფრაგმენტები.
გარკვეული ფერმენტები ტვინს იცავს β-A–ს დაგროვებისგან, ამილოიდმადეგრადირებელი ფერმენტების აქტივობის დაქვეითებას მოყვება β–APP–ს დაგროვება და ალცჰეიმერის დააავდების განვითარება. ფიზიოლოგიურ პირობებში ტვინის ქსოვილში β–A–ს დეგრადაცია ენდოგენური გზებით ხორციელდება, მაგალითად ტვინის პროტეაზებით – ნეპრილიზინით, ენდოთელინ–მაკონვერტირებელი ფერმენტით, ინსულინ–მადეგრადირებელი ფერმენტით და პლაზმინით.
tau-ჰიპოთეზის მიხედვით, ეს წარმონაქმნები დააავდების გამომწვევი ძირითადი მიზეზია. რადგან პაციენტების თავის ტვინში წარმოიქმნება tau-ცილის მჭიდრო ჯაჭვები მიკროფიბრილებთან. tau-ცილა სპეციფიკური პროტეინია, რომელიც ნეირონის პერიკარიონსა და მორჩებში უკავშირდება მიკრომილაკებს და ახდენს მათ სტაბილიზაციას, რის შედეგადაც უზრუნველყოფს აქსონური ტრანსპორტის ნორმალურ მიმდინარეობას. ეს ცილა მიკრომილაკების სტაბილიზაციას ახდენს იმიტომ, რომ მის მოლეკულაში არსებობს ფოსფატების ჯგუფები. დაავადებისას აღინიშნება tau-ცილის ჰიპერფოსფორილირება, რაც არღვევს ამ ცილის ნორმალურ სტრუქტურას და ნეირონში წარმოიქმნება ჰიპერფოსფორილირებული tau-ცილის ნეიროფიბრილარული გროვები. რასაც მოსდევს მიკრომილაკების დესტაბილიზაცია და საბოლოოდ ნეირონების დაღუპვა. თუმცა, tau-ცილოვანი ნეიროფიბრილარული გორგლები მხოლოდ ალცჰეიმერის დაავადებისთვის დამახასიათებელი არ არის და გვხვდება სხვა პათოლოგიების დროსაც. საბოლოოდ დადგინდა, რომ β–ამილოიდი ასტიმულირებს tau-ცილების ჰიპერფოსფორილირებას, ფიბრილების წარმოქმნასა და ნეიროდეგენერაციულ ცვლილებებს. ფოსფორილირებული tau-ცილა კარგავს მიკრომილაკებთან დაკავშირების უნარს და მის სტაბილიზირებას ვეღარ ახდენს, მიკრომილაკები იშლება და ნეირონებში ფოსფორილირები tau-ცილების ხარჯზე, ჩნდება ნეიროფილამენტური წარმონაქმნები.
ბოლო კვლევებით ნაჩვენებია, რომ პრესენილინი მოდულირებს ენდოპლაზმური ბადის დეპოებიდან კალციუმის იონების გამოთავისუფლებას. მიუხედავად იმისა, რომ პრესენილინებში არ არის კალციუმის დამაკავშირებელი უბნები, მას მაინც შეუძლია ურთიერთქმედება კალციუმ–მგრძნობიარე ცილებთან, კალსენილინთან, სორცინინთან და კალმირინთან. კალციუმის უჯრედშიდა ჰომეოსტაზის ამ ტიპის რეგულირება არღვევს ნეირონებში გლუტამატის შთანთქმის პროცესს, რაც იმას ნიშნავს, რომ სასიგნალო კალციუმის დესტაბილიზაცია მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ნეირონების დაღუპვაში და ალცჰეიმერის დაავადების პროგრესში.
Comments
Post a Comment